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La terapia génica ha llegado para quedarse

 

13/12/2018

Biología y biomedicina

El pasado 8 de octubre tuvo lugar el simposio de carácter divulgativo: Presente y Futuro de la Terapia Génica: una visión de 360o en la facultad de medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). El entorno era sin duda el adecuado, no sólo por celebrarse en un ambiente universitario, facilitando el acceso a los jóvenes que serán los que se enfrenten más de lleno a esta realidad terapéutica, sino por el hecho de que se hacía más accesible para los futuros médicos, que serán los que prescriban estas nuevas terapias y tendrán que estar al día sobre estos nuevos tratamientos. Además este evento pudo ser seguido y difundido en redes sociales con el hastag #divulgandoTG. Este simposio fue co-organizado por la División de Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoyético del Departamento de Investigación Básica del CIEMAT y la Universidad Autónoma de Madrid y fue patrocinado por la Fundación Antoni ESTEVE, la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular, la Red de Terapia Celular y la Fundación Teófilo Hernando.

 
 

Es más que una realidad que la terapia génica ha hecho su reentrada en los últimos años. El conocimiento de la virología básica de los virus junto con su manipulación génica lo ha hecho en gran parte posible. Desde el año 2012 estamos viendo como las agencias reguladoras aprueban productos terapéuticos basados en terapias avanzadas. En estos momentos existen al menos cinco productos aprobados por la EMA y/o la FDA para su comercialización todos derivados del uso de vectores víricos. A día de hoy más de 2500 ensayos clínicos están en marcha y la mayoría de ellos se basa en el uso de vectores víricos (70 %). Por otro lado, el hecho de que haya en marcha tantos ensayos clínicos hace pensar que en un corto espacio de tiempo el número de productos basados en terapia génica  aprobados va a aumentar significativamente. Así, se hace necesario un acercamiento de la terapia génica en su contexto presente y futuro al conjunto de la sociedad.

  

Sin duda fue un evento que suscitó el interés de Instituciones, Fundaciones y Asociaciones y así se demuestra al haber contado con patrocinadores como: la Fundación Dr. Antoni Esteve, cuyo director el Dr. Félix Bosch participó en la sesión de bienvenida, la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular (SETGyC), que tuvo como representante en la mesa de apertura a su presidenta electa, la Dra. Gloria Aseguinolaza, así como a la Universidad Autónoma de Madrid, la Fundación Teófilo Hernando y la Red de Terapia Celular (TerCel).  También colaboró en este evento la Asociación de Científicos Retornados a España (CRE) que desde su establecimiento como asociación ha estado muy comprometida con el acercamiento de la ciencia a la sociedad como uno de sus objetivos fundamentales. Gracias a al apoyo de todas ellas, el evento contó con una gran difusión que tuvo como resultado el interés de muchas personas, muestra de ello fue la gran asistencia que se congregó en el salón de actos de la facultad de medicina.

  

El programa era sin duda interesante y es que abordaba la temática de un modo multidisciplinar que ayudaba a entender la temática desde diferentes aproximaciones y puntos de vista. Además se contó con un cartel de especialistas que hacían aún más atrayente la asistencia al evento. Así el programa lo cubrían científicos del CIEMAT, la Red Española de Investigación de Enfermedades Raras (CIBERER), la red de Terapia Celular (TerCel), la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) y el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra. Pero el programa también contó con otros agentes implicados en la óptima progresión de las terapias avanzadas, médicos clínicos del Hospital Niño Jesús de Madrid y agentes del sector privado.

  

La sesión de apertura, de la mano del Dr. Guillermo Güenechea, investigador del CIEMAT de la División de Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoyético y cuyo grupo de investigación también pertenece a la Red Española de Investigación de Enfermedades Raras (CIBERER), dio respuestas a cuestiones básicas de la terapia génica: ¿Qué es? ¿Qué tipos hay? A continuación se centró en la realidad más actual de la misma en la que los vectores estrella son los basados en virus. Así lo demuestra el dato de que en el 67,4% de las terapias génicas de adición –introducción de genes terapéuticos- se emplean vectores víricos y, en la mayor parte de los casos, vectores víricos integrativos –con capacidad de introducir información genética exógena en el genoma de las células tratadas -. El uso de virus como agentes terapéuticos es por tanto una realidad. ¿Pero cómo algo dañino a priori, es capaz de ser útil para curar o tratar enfermedades? La respuesta que se perfiló a lo largo de las diferentes ponencias fue a través del conocimiento de virología básica, del estudio de las diferentes familias de virus, de sus características y funcionalidades. A día de hoy es posible manipular las estructuras y genomas virales a nuestro antojo, y así virus tan letales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un lentivirus –vector vírico con capacidad integrativa-, puede ser nuestro aliado en el tratamiento de enfermedades congénitas como  numerosas inmunodeficiencias, anemias, etc. Un ejemplo presentado por el Dr. Güenechea fue el tratamiento de la Anemia de Fanconi que se encuentra en ensayos clínicos en fase I/II con resultados clínicos muy esperanzadores. Son también estos vectores lentivirales los que se están empleando en ensayos preclínicos –en cultivos celulares y/o en animales modelos de enfermedad- para el tratamiento de otra enfermedad congénita, la deficiencia en Piruvato Kinasa (PKD) que conlleva la hemólisis de los glóbulos rojos. Así lo explicaba el Dr. José Carlos Segovia, investigador del CIEMAT en la División de Terapias Innovadoras en el Sistema Hematopoyético y en el Departamento de Terapias Avanzadas del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz y cuyo grupo también es miembro del CIBERER y de la Red de Terapias Celulares (TerCel).  Este es un tratamiento para el que se consiguió la designación de medicamento huérfano (orphan drug) en 2014 y para el que ya se está avanzando en la aprobación para su uso en ensayos clínicos que se espera tenga lugar en los próximos meses.

  

El Dr. Juan José Lasarte, investigador del Centro de Investigación Médica Avanzada de la Universidad de Navarra, habló de una nueva estrategia puntera y revolucionaria en terapia génica que consiste en la manipulación de células del sistema inmune del paciente para el tratamiento del cáncer, en concreto los linfocitos T. Así en su charla Tuneado de los linfocitos T con receptores quiméricos para combatir el cáncer, explicaba que se trata de una aproximación terapéutica muy joven conocida como CAR-T (acrónimo del inglés Chimeric Antigen Receptor) que permite dirigir de una manera muy eficiente las células efectoras del sistema inmune (los linfocitos T citotóxicos) a células tumorales. Como explicó el Dr. Lasarte, uno de los problemas fundamentales para el tratamiento del cáncer es la ineficiente activación de estas células efectoras ante la ineficaz presentación de antígenos tumorales por parte de las células cancerosas. Por ello, la potenciación de esta activación es esencial para el éxito de los tratamientos. Aquí de nuevo son los vectores lentivirales los que se usan para la manipulación de los linfocitos. Permitir con esta manipulación que los linfocitos se puedan activar de manera más eficiente es a día de hoy sea una de las aproximaciones terapéuticas más esperanzadoras para tratar determinados tipos de tumores hematológicos. Así lo demuestra la reciente aprobación del fármaco 'Kymriah' (tisagenlecleucel) para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes hasta 25 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria.

  

También tuvieron cabida en este simposio los avances en cuanto al tratamiento de enfermedades que tienen que ver con la fragilidad de la piel. Estas serían enfermedades conocidas como Epidermolisis Bullosa, que a pesar de agrupar a un grupo heterogéneo de enfermedades, todas tienen en común la falta de producción de colágeno VII, lo que conlleva problemas en la estructura basal de la dermis. De estos avances habló el Dr. Fernando Larcher, investigador del CIEMAT, que comentó la existencia de varios ensayos clínicos que consisten en la manipulación ex vivo de keratinocitos y/o fibroblastos con vectores lentivirales. De hecho su grupo está involucrado en la actualidad en un ensayo clínico para el tratamiento de esta enfermedad mediante este tipo de terapias avanzadas.

  

Las ponencias sobre la situación actual de la terapia génica ex vivo dieron paso a las que contemplaban el uso de los vectores víricos in vivo –introducción del vector terapéutico directamente en el paciente-. En este bloque la Dra. Gloria Aseguinolaza, investigadora del CIMA, introdujo a los vectores víricos basados en Adenoasociados (AAV), que tienen como ventaja el no producir cuadros clínicos en humanos. A pesar de no ser vectores integrativos, la expresión de los transgenes que vehiculan se ha reportado como muy duradera, más de 6 años en algunos casos, cuando se transducen células con baja tasa de proliferación, como es el caso de los hepatocitos o las células de la retina. A día de hoy hay ensayos clínicos de éxito en tratamiento de la hemofilia, la ceguera hereditaria y en la atrofia muscular espinal (siendo todas ellas enfermedades monogénicas). Los datos que mostró en su presentación la Dra. Aseguinolaza fueron muy reveladores. Niños con ceguera congénita que tras el tratamiento, una sola aplicación por ojo, habían recuperado la visión. Otros niños con atrofia severa que habían conseguido sentarse y en algunos casos caminar tras el tratamiento. Como dato relevante en relación a la seguridad de este vector y al éxito de las investigaciones y ensayos clínicos, la FDA aprobó en el 2017 el primer fármaco de terapia génica, Luxturna, un tratamiento para la ceguera hereditaria.

  

En la terapia génica in vivo tienen mucha relevancia los tratamientos frente al cáncer, de hecho en el simposio el Dr. Ramón Alemany, Investigador del Instituto Catalán de Oncología - Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, y la Dra. Silvia Gómez-Sebastián, personal docente e investigador de la UAM, acercaron la realidad terapéutica que supone el uso de vectores víricos como agentes oncolíticos, es decir con capacidad para eliminar selectivamente células cancerosas.

  

En ambos casos la manipulación genética de estos vectores ha permitido direccionarlos de manera muy específica a las células tumorales, permitiendo que el virus sólo sea capaz de replicar eficientemente en ellas. Al mismo tiempo se les ha modificado introduciendo genes heterólogos que permiten al vector vírico ser mucho más letal frente a las células diana. A día de hoy ya hay un caso de éxito aprobado por las agencias reguladoras americana y europea. Se trata de Talimogene laherparepvec (T-VEC) para el tratamiento de melanoma avanzado no extirpable, con resultados que mejoran claramente los obtenidos con terapias convencionales . En la actualidad hay más de 90 ensayos clínicos dirigidos a tratar el cáncer con HSV-1 modificados, la mayoría de ellos suponen la combinación del vector ya aprobado junto con otras terapias. El éxito de la terapia génica no es exclusividad del avance de la ciencia básica. La coordinación y el apoyo de los ámbitos de investigación, regulación, producción y de la implicación de los médicos clínicos han sido y son esenciales para el desarrollo saludable de esta nueva disciplina terapéutica. Esta es una realidad que se manifestó en las diferentes ponencias de la sesión de tarde. Existen  cuestiones de control y calidad que son esenciales para que un producto pueda ser evaluado como apto para su uso en ensayos clínicos y en una futura terapia aprobada. Es esencial el trabajo en condiciones de buenas prácticas de fabricación (GMP del inglés), lo cual conlleva la validación y aprobación de las instalaciones y el personal que va a trabajar en la fabricación de un producto. Así lo explicaba la Dra. Rosa Yañez, investigadora del CIEMAT y responsable de control de calidad de la sala blanca CliniStem de la misma institución (Figura 3) – certificada como sala GMP por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en 2015- Como explicaba la propia Dra. Yañez, la necesidad de asegurar la calidad de los fármacos que se producen para su uso clínico necesita de una exhaustiva validación/trazabilidad/documentación y, por su puesto, formación del personal implicado en cada parte del proceso.

  

Otro reto importante para el éxito de las terapias avanzadas basadas en el uso de vectores víricos es la capacidad de producción de éstos. El Dr. Juan Carlos Ramirez, director científico-técnico de la empresa VIVE Biotech ejemplificó como el sector privado puede suponer una ventaja para la producción de vectores víricos en un entorno GMP. Sin embargo el mismo Dr. Ramirez hizo hincapié en la necesidad de seguir trabajando para optimizar las plataformas productivas en términos de mayor eficiencia, ya que las producciones actuales de vectores víricos hacen complicado un abastecimiento sobre todo en un futuro próximo, cuando la demanda se haga mayor.

  

Todos estos esfuerzos no tendrían sentido sin la implicación de las unidades clínicas, tal y como explicaba el Dr. Julian Sevilla, Investigador clínico en el Servicio de Oncohematología y Trasplante Hematopoyético del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, que hizo un llamamiento a los futuros médicos de la sala para que se impliquen en este campo en sus actividades futuras.

  

El Dr. Sevilla está involucrado en la actualidad en varios ensayos clínicos, uno de los cuales es de terapia génica para el tratamiento de la Anemia de Fanconi, en una estrecha colaboración con los investigadores del CIEMAT. A parte de encontrar involucración por parte de los médicos hay una realidad muy importante que es la escasa financiación para desarrollar este tipo de ensayos. En su caso la financiación vino de la mano de una empresa privada. Es así como se está llegando a los pacientes, que como él mismo explicó, son el fin último y más importante de todos estos desarrollos.

  

La Agencia Española del Medicamento también estuvo presente en este simposio en el que se contó con Maria Antonia Serrano, responsable de Ensayos Clínicos de la AEMPS. La Dra. Serrano expuso que la regulación que aplica para los ensayos clínicos de fármacos de terapia génica es la misma que aplica para cualquier otro producto farmacéutico y que en estos momentos se está en un proceso de transición hacia una regulación común a nivel europeo. Aportó otros datos de interés, como que en España se autorizan unos 800 ensayos clínicos al año, el 3% de los cuales son de terapias avanzadas. Mencionó que España está a la cabeza de los países Europeos en estas cuestiones regulatorias. Esto es muy relevante ya que la investigación en ensayos clínicos favorece el acceso a nuevos medicamentos, fortalece el tejido científico y potencia la industria española.

  

Y ¿qué hay del futuro que le depara a la terapia génica? El Dr. Lluis Montoliu investigador del CNB-CSIC y CIBERER-ISCIII, centró así la charla de clausura. Su ponencia se centró en las herramientas de edición genética, que si bien comenzaron a usarse en el año 1995 (meganucleasas) es en estos últimos tiempos cuando han alcanzado su máximo interés con el descubrimiento del sistema CRISPR/Cas9, gracias a los trabajos del Dr. Francis Mojica (Universidad de Alicante). La flexibilidad y facilidad de manipulación que ofrece esta nueva tecnología es su punto fuerte. A día de hoy se usa en prácticamente todos los ámbitos del laboratorio básico, si bien es cierto que aún no hay ningún ensayo clínico in vivo en humanos. Esto se debe a que hace falta un poco más de refinamiento de las herramientas. Las ventajas que ha aportado esta tecnología al avance de la ciencia básica y aplicada hacen de ella una herramienta esencial futura para los avances en terapia génica.

  

Y ya para finalizar diremos que después de esta jornada divulgativa podemos aseverar que la terapia génica ha llegado a la clínica para quedarse, mejorando la calidad de vida y proporcionando tratamientos curativos a enfermedades que no tenían ninguna otra opción terapéutica. Pero también queda claro, que no habría sido posible sin la implicación de todas las partes incluyendo, científicos, médicos y unidades clínicas, inversiones públicas y privadas y por su puesto el conjunto de la sociedad.


 

Imagen 1: Vectores empleados en los ensayos clínicos. Extraído de http://www.abedia.com/wiley/.

   

Imagen 2: Sesión de apertura. De izquierda a derecha: el Dr.Félix Bosch, el Dr. Enrique Tabarés, el Dr. José Carlos Segovia, la Dra. Silvia Gómez-Sebastián y la Dra. Gloria Aseguinolaza.

   

Imagen 3: Número de ensayos clínicos aprobados en el mundo entre 1989 y 2017. Extraído de http://www.abedia.com/wiley.

  

Imagen 4: Sala blanca CliniStem del CIEMAT.

   

Imagen 5: Integrantes del panel de ponentes del simposio. De izquierda a derecha y de arriba abajo, Juan Carlos Ramírez (VIVEbioTECH, San Sebastián), Felix Bosch (Fundación ESTEVE), Fernando Larcher (CIEMAT, Madrid), Ramón Alemany (ICO, Barcelona), Guillermo Güenechea (CIEMAT, Madrid), Gloria G. Aseguinolaza (CIMA, Pamplona), Juan José Lasarte (CIMA, Pamplona), José Carlos Segovia (CIEMAT, Madrid) y Silvia Gómez-Sebastián (UAM, Madrid).

    

Autores: Dra. Silvia Gómez-Sebastián (UAM) y Jose Carlos Segovia (CIEMAT, CIBERER. FJD, TerCel)

 
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