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Proponen una innovadora estrategia de edición génica para tratar la anemia de Fanconi en un estudio preclínico

 

20/09/2019

Biología y biomedicina

Una novedosa manera de editar el genoma con la tecnología CRISPR/Cas9 ha permitido corregir el defecto de las células madre de la sangre de pacientes con anemia de Fanconi en estudios preclínicos. Por su simplicidad y gran eficacia, esta estrategia podría utilizarse para el tratamiento de esta y otras enfermedades que afectan a las células madre de la sangre. Los resultados se publicaron el 19 de septiembre en la prestigiosa revista Cell Stem Cell. La introducción de mutaciones compensatorias, mediante la innovadora utilización de las herramientas CRISPR/Cas9, ha permitido corregir por primera vez las mutaciones originales responsables de la anemia de Fanconi. El grupo del CIEMAT, CIBERER e IIS-FJD que ha realizado este estudio publicó recientemente los primeros resultados de éxito de un ensayo clínico de terapia génica para esta misma enfermedad.

El artículo publicado por  Cell Stem Cell recoge los resultados de una investigación preclínica que ha conseguido corregir el defecto genético en las células madre sanguíneas de pacientes con anemia de Fanconi mediante una novedosa manera de editar el genoma. Este trabajo demuestra por primera vez que la generación controlada de mutaciones con la tecnología CRISPR/Cas9 puede corregir de manera eficaz las mutaciones originales responsables de esta enfermedad. Además, las células editadas muestran un mayor crecimiento que las células enfermas, lo que permite la progresiva sustitución de estas últimas.

La investigación, que se propone como una estrategia de tratamiento tanto para la anemia de Fanconi como para otras enfermedades que afectan a las células madre de la sangre por su simplicidad y gran eficacia, ha sido realizada por investigadores del CIEMAT, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD) dirigidos por la Dra. Paula Río, de la División de Terapias Innovadoras del Departamento de Investigación Básica del CIEMAT, división que coordina el Dr. Juan Bueren. El primer firmante del trabajo es el Dr. Francisco José Román-Rodríguez.

La anemia de Fanconi es una enfermedad rara de origen genético caracterizada por fallo de la médula ósea y predisposición al cáncer que se manifiesta en la mayor parte de los pacientes por la deficiente producción de células sanguíneas a edades muy tempranas. El trasplante de células madre sanguíneas de un donante sano constituye actualmente la terapia de elección en estos pacientes. Aunque este tipo de trasplante ha mejorado sustancialmente en los últimos años, no todos los pacientes tienen un donante adecuado. Además, estos tratamientos no están exentos de reacciones de rechazo y de otro tipo de riesgos a más largo plazo.

Un estudio clínico reciente coordinado por este mismo grupo del CIEMAT/CIBERER/IIS-FJD en colaboración con el Hospital del Niño Jesús de Madrid y la Red Nacional de Anemia de Fanconi ha demostrado que las células madre sanguíneas de estos pacientes pueden ser corregidas mediante la introducción de una copia de la versión sana del gen afectado.

Este trabajo va un paso más allá en la corrección de las células madre sanguíneas de pacientes con anemia de Fanconi, ya que ha conseguido en modelos preclínicos corregir directamente el propio gen mutado mediante la modificación dirigida del genoma de estas células (edición génica) utilizando el sistema conocido como CRISPR/Cas9.

La tecnología CRISPR/Cas9 permite generar de forma altamente precisa cortes en regiones específicas del ADN. En el caso de las células madre de la sangre, los cortes son reparados principalmente mediante un mecanismo no preciso (reparación NHEJ) que con frecuencia introduce cambios en la secuencia, lo cual generalmente produce efectos indeseables en las células.

Paradójicamente, en este trabajo se demuestra que la generación de nuevas mutaciones dirigidas en células madre de pacientes con anemia de Fanconi constituye un procedimiento extraordinariamente sencillo que puede compensar de manera eficaz las mutaciones iniciales responsables de la enfermedad de estas células. Con ello se restauran las propiedades que caracterizan a una célula madre sana, tal como son su elevada capacidad de división y su capacidad para reparar lesiones producidas por compuestos que dañan el ADN.

"La simplicidad y elevada eficacia de esta aproximación de edición génica sugiere que podría utilizarse como estrategia para corregir no solo la anemia de Fanconi sino también otras enfermedades monogénicas que afectan a las células madre de la sangre", subrayan Francisco José Román y Paula Río.

Este estudio llevado a cabo en el CIEMAT/CIBERER/IIS-FJD ha contado con la colaboración de los grupos liderados por el Dr. Jordi Surrallés (Universidad Autónoma de Barcelona, Hospital Sant Pau y CIBERER) y la Dra. Sandra Rodríguez Perales (CNIO), además del Dr. Raúl Torres (CNIO, Instituto de Investigación en Leucemia Josep Carreras y Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona), el grupo de la Dra. Carmen Ayuso (IIS-FJD y CIBERER), el Dr. Julián Sevilla (Hospital Universitario Niño Jesús de Madrid y CIBERER) y el Dr. Helmut Hanenberg (Heinrich Heine University, Düsseldorf y University Children's Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Essen).

Este trabajo ha sido posible gracias a las subvenciones obtenidas del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y de los Fondos FEDER, así como la financiación recibida por parte de la empresa norteamericana Rocket Pharmaceuticals.

Artículo de referencia:   NHEJ-mediated repair of CRISPR-Cas9-induced DNA breaks efficiently corrects mutations in HSPCs from patients with Fanconi Anemia. Francisco Jose Roman-Rodriguez et al. Cell Stem Cell.

Imagen:  A la izquierda, célula de la sangre de un paciente con anemia de Fanconi antes de de la corrección mediante el uso del sistema CRISPR/Cas9. A la derecha, la célula ya corregida. Se observa cómo se repara la función de la ruta de la anemia de Fanconi.

Proponen una innovadora estrategia de edición génica para tratar la anemia de Fanconi en un estudio preclínico