Este trabajo ha sido realizado en estrecha colaboración entre el grupo del Profesor Jacob E.Corn y Mehmet E. Karasu (ETH University, Zurich) y el grupo de la Dra. Paula Río, de la Unidad del Innovación Biomédica del CIEMAT dirigida por el Dr Juan A. Bueren (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y el IIS de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD, UAM), con la participación como co-primeros firmantes del trabajo de Sebastian M. Siegner, Dra. Laura Ugalde y Alexandra Clemens.
La anemia de Fanconi es una enfermedad rara caracterizada por el fallo de médula ósea y una mayor predisposición al cáncer. Actualmente, el único tratamiento disponible para el fallo de médula ósea es el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, no todos los pacientes cuentan con un donante sano disponible y teniendo en cuenta los riesgos asociados al este tratamiento, nuestro laboratorio ha demostrado por primera vez que células madre hematopoyéticas del mismo paciente pueden ser corregidas mediante terapia génica, haciendo uso de un vector lentiviral que cuenta con una copia sana del gen defectuoso, mediante el cual estas células pueden ser corregidas y devueltas al paciente mostrando una clara ventaja proliferativa en los mismos.
En este contexto, dados los buenos resultados obtenidos en este ensayo clínico, nuestros estudios han seguido en la línea del uso de la terapia génica, en este caso centrados en el uso de la terapia de edición mediante el uso de los editores de bases de adenina, basado en el sistema CRISPR/Cas9 fusionado a una enzima desaminasa que favorece el cambio de pares de bases A:T a G:C gracias al uso de las herramientas de reparación del ADN sin generar un corte de doble cadena en el ADN, lo que lo convierte en un mecanismo potencialmente más seguro.
En este estudio hemos demostrado que la edición basada en editores de bases de adenina permite modificar de manera eficaz células madre hematopoyéticas de donantes sanos, preservando su capacidad de reconstitución a largo plazo. Además, hemos confirmado que se trata de una aproximación muy eficaz para corregir células madre y progenitores hematopoyéticos con la mutación más prevalente descrita en pacientes con anemia de Fanconi en España mediante la conversión de la secuencia de parada por un aminoácido funcional, que permite la reconstitución de la ruta de reparación de FA/BRCA afectada y en consecuencia la corrección de las células.
En este estudio hemos demostrado que la edición basada en editores de bases de adenina permite modificar de manera eficaz células madre hematopoyéticas de donantes sanos, preservando su capacidad de reconstitución a largo plazo. Además, hemos confirmado que se trata de una aproximación muy eficaz para corregir células madre y progenitores hematopoyéticos con la mutación más prevalente descrita en pacientes con anemia de Fanconi en España mediante la conversión de la secuencia de parada por un aminoácido funcional, que permite la reconstitución de la ruta de reparación de FA/BRCA afectada y en consecuencia la corrección de las células.
Los resultados publicados en la revista Nature Communications y destacados en el apartado de “Biotechnology and methods” que muestra los artículos destacados para los editores de la revista, demuestran por primera vez la posibilidad de utilizar la edición de bases de adenina como un sistema altamente eficaz y seguro para el tratamiento del problema hematológico en pacientes con anemia de Fanconi, suponiendo un paso más hacia la futura aplicación en la clínica de este sistema.
Artículo de referencia:
Siegner, S.M., Ugalde, L., Clemens, A. et al. Adenine base editing efficiently restores the function of Fanconi anemia hematopoietic stem and progenitor cells. Nat Commun 13, 6900 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34479-z
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34479-z
https://www.nature.com/collections/idhhgedgig
